Questo straordinario romanzo è ambientato in Italia, e precisamente sull'isola d'Elba, durante la seconda guerra mondiale. Protagonista della storia è un reparto di aviatori che compongono gli equipaggi di caccia bombardieri che effettuano incursioni e bombardamenti dietro le linee nemiche. Le vicende di questi aviatori si dipanano in storie grottesche di ordinaria burocrazia militare che s'intrecciano continuamente con la storia del protagonista, il capitano Yossarian.
Le azioni dei bombardieri sono assai pericolose e se all'inizio è fissato un numero prestabilito di azioni per ottenere il congedo, nel corso della narrazione questo numero viene progressivamente
aumentato per la scarsità di "materiale umano" e per l'arrivismo degli alti ufficiali. Ovviamente, maggiore è il numero di missioni eseguite, maggiore la probabilità di essere feriti o uccisi e
maggiore lo stress psicologico cui vengono sottoposti i membri dell'equipaggio.
Il più stressato è senz'altro il capitano Yossarian che è letteralmente terrorizzato all'idea che il numero delle missioni che ogni aviatore deve svolgere prima del congedo continui ad aumentare e
dalla paranoica convinzione che la contraerea cerchi di abbattere sempre il suo aereo. Per questi motivi inizia a fare cose bizzarre sperando che venga diagnosticato pazzo e quindi inabile al
volo.
Ma anche i commilitoni del capitano non sono del tutto "a posto" e dall'interazione di questi individui nasce una serie interminabile di gag e di scene surreali e comiche, tutte basate sull'assurdità
della guerra e sulle condizioni in cui riduce gli uomini che sono costretti a farla in prima persona rischiando la propria vita.
Il romanzo prende il titolo dal paradosso burocratico a cui i manuali militari piegano le vite e le morti dei militari. Il paradosso del comma 22 si sostanzia nell'impossibilità di richiedere il congedo. Infatti i regolamenti cui i piloti erano soggetti contengono due commi evidentemente contraddittori:
- Articolo 12, Comma 1
L'unico motivo valido per chiedere il congedo dal fronte è la pazzia.
- Articolo 12, Comma 22
Chiunque chieda il congedo dal fronte non è pazzo.
Questo romanzo rappresenta una feroce critica alla guerra e fu utilizzato come "manifesto politico" dal movimento pacifista che contestò la guerra in Vietnam, ma anche oggi resta una lettura attuale.